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| 魏正宗医师 血清阴性脊椎关节病变(Seronegative spondyloarthropathies)是一群疾病的总称，因为血中的类风湿性因子(rheumatoid factor)的是阴性的，所以称为血清阴性(seronegative)。又因为这一群疾病主要造成脊椎及周边关节的发炎，所以成为脊椎关节病变，也可以简称为"脊椎炎"。 血清阴性脊椎关节病变主要包含五种疾病： 1.强直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis) 2.莱特氏症候群(Reiter''s syndrome) 3.干癣性关节炎(Psoriatic arthropathy ) 4.发炎性大肠疾病(Inflammatory bowel disease) 5.未分化型脊椎关节病变(Undifferentiated spondyloarthropathy) 其中，又以强直性脊柱炎为最典型的代表。 流行病学 血清阴性脊椎关节病变好发于16至40岁的成年人，男女比例约为3：1。估算台湾所有血清阴性脊椎关节病变的盛行率，约占全人口的1 %。僵直性脊椎炎的盛行率则约为0.2~0.4 %。 临床表征 这五种疾病都具有下列共同特征： 1.脊椎及荐肠关节侵犯：造成典型的发炎性下背痛，主要的病理变化是荐肠关节炎(sacroiliitis)及脊椎炎(spondylitis)，其中，脊椎炎又包括椎间盘炎(discitis)、脊椎接骨点病变(enthesitis)、脊椎介面关节(apopheseal joints; facet joints)的发炎。典型的强直性脊柱炎，百分之百会有两侧的荐肠关节炎；而莱特氏症候群的病人，也有75%会有单侧或双侧的荐肠关节炎；至于干癣性关节炎以及发炎性大肠疾病造成的脊椎炎，则约有50%会有荐肠关节炎。一般而言，强直性脊柱炎及发炎性大肠疾病造成的荐肠关节炎，通常是以两侧对称性的较多；莱特氏症候群及干癣性关节炎的荐肠关节炎，则是以单侧，或是两侧程度不等的荐肠关节炎较多。不过，这只是概略的方法。临床上，所谓的单侧或双侧荐肠关节炎，常常只是程度上的差别而已，通常到了末期，大部份的病人都发展成为两侧性的荐肠关节炎。 2.接骨点病变(enthesopathy)：接骨点(enthesis)，也可以称为附着点，指的是肌腱、韧带、关节滑膜与骨头的交界点。接骨点发炎(enthesitis)，是血清阴性脊椎关节病变的病理特征之一。脊椎炎的病人，最容易造成接骨点病变的位置，是在跟腱(Achilles tendon)以及足底的筋膜炎(plantar fasciitis)。另外，膝盖\下方、耻骨联合、脊椎体等处，也都是好发的地方。有时病人会发生手指或脚趾的肿胀如香肠般，称为香肠指(sausage digit)，这也是一种接骨点的病变，特别好发于莱特氏症候群的病人。 3.不对称性的下肢关节炎(asymmetrical oligoarhtritis)：莱特氏症候群的病人，常常会发生不对称的复发性下肢关节炎，尤其是踝关节以及膝关节，病人很容易被误诊为痛风。强直性脊柱炎的病人，有40%左右，会发生周边的关节炎，特别是髋关节及膝关节。需要特别注意的是，发生在十六岁以前的幼年型血清阴性脊椎关节病变(Juvenile spondyloarthropathies)，通常最早出现的症状，就是下肢关节炎和接骨点病变，通常到了成年以后，才会有脊椎炎的发生。 4.与HLA-B27有关联：血清阴性脊椎关节病变之免疫致病机转，与遗传基因有很强烈的关联性。 90至95%的强直性脊柱炎病人都带有HLA-B27基因。至于莱特氏症候群则约有70%同样的也带有HLA-B27基因。 5.有关节外的表征：如皮肤常有干癣(psoriasis)，或是表皮层厚的类似干癣的病灶，称为keratodermia blenorrhagica；肠胃道经常有症状或没有症状的发炎；泌尿生殖道有发炎或黏膜溃疡；眼睛会有虹彩炎(iritis)或葡萄膜炎(uveitis)。少数病人甚至可以造成心脏(aortic valve insufficiency, AV block)、肾脏(IgA nephropathy)、肺(interstitial fibrosis)等器官侵犯。 血清阴性脊椎关节病变的诊断 由于大部份的医师对于脊椎关节病变的认识普遍不足，因此，脊椎炎的病人，尤其是早期或是幼年型的脊椎炎的病人，几乎都是被延误诊断或是误诊。事实上，血清阴性脊椎关节病变的诊断，其实并不难，主要是靠： 病史：大部份病人都会主诉发炎性下背痛。所谓的发炎性下背痛（表一），必须符合下列五项特征里面的四项以上：发病年龄小于40岁、下背痛的时间超过三个月、早上起床有晨间僵硬的现象超过30分钟、运动过后症状减轻、以及症状是缓慢进行发生的。所以，在询问病史的时候最重要的就是确定病人的下背痛，是否有晨间僵硬的现象，严重的病人，甚至晚上睡觉会因为酸痛的感觉而醒过来，或是坐太久以后，会有下背酸痛僵硬的感觉，而且这些症状在活动之后，可以明显的改善。如果有上列这些症状，都应该高度怀疑是有脊椎炎的可能。 表1：发炎性下背痛特征： 1.慢性下背痛超过三个月 2.发病年龄小于40岁 3.渐进和缓地 4.晨间脊椎僵硬 5.运动过后则改善 四项（含）以上，诊断血清阴性脊椎关节病变的敏感度为95-100%,专一性为85-90%。 病史询问，另外一个重点就是，确定病人是否曾经有下列脊椎炎的特征症状：下肢不可解释的关节炎、皮肤的干癣病变、反覆的下痢、臀部和髋关节的酸痛、脚后跟和脚底的肌腱炎、口腔或生殖道的黏膜溃疡、手指或脚趾的像香肠般肿胀、不明原因的血尿、眼睛虹彩炎或葡萄膜炎。 家族史： 仔细的询问家族史非常重要，如果由家人和亲戚曾经有确定是脊椎炎的任何一种，或是虽然没有确定诊断，但是却有家人有长期的下背痛及脊椎僵直，配合上有典型的临床症状，那么就应该高度怀疑是脊椎炎。 强直性脊柱炎与遗传最密切，HLA-B27(+)的强直性脊柱炎病人的子女，得病的机率为20%。如果子女是HLA-B27阴性，则得强直性脊柱炎的机率是零。如果儿子是HLA-B27阳性，则发病得强直性脊柱炎的机率是60%。如果女儿是HLA-B27阳性，则发病得强直性脊柱炎的机率是20%。 理学检查：检查的重点就是看有没有上述特征的客观证据，尤其是有没有接骨点病变(enthesopathy)。至于荐肠关节炎的理学检查，最好用的还是posterior compression test：请病人趴在床上，直接按压两侧的荐肠关节处，看是否有明显的压痛。另外请病人下肢打直，弯腰摸地板，如果指尖距离地面超过10公分，那么就是异常的finger to floor test。 Schober''s test是在病人的第五腰椎突起及往上10公分的距离做记号，然后请病人尽量弯腰，看这两点的距离是否拉长到15公分以上，如果不能，就表示脊椎的活动度变差。当然也要检查有没有周边的关节炎，尤其是髋关节和膝关节。 影像学检查：照一张骨盆(pelvis)的正面像以及腰椎的侧面像，看是否有荐肠关节炎，或是脊椎的垂直骨刺(syndesmophyte)，或是脊椎体的发炎导致变方(anterior squaring)或是晚期的脊椎融合成竹竿状(bamboo spine)。早期的荐肠关节炎，有的时候单靠一般X光难以诊断，电脑断层可以比较清楚的看出有无骨头腐蚀(bony erosion)或软骨下硬化(subchondral sclerosis)。磁振造影可以看出更早期的软骨及骨髓内水肿(subchondral bone edema)及接骨点发炎。核医骨骼扫描可以帮助评估疾病活性及全身关节有无发炎。 实验室检查：红血球沉降速率(ESR)及C反应蛋白(CRP)可以评估发炎状况。一般而言CRP在发炎比较厉害或是有周边关节炎时才会升高。如果只是单纯的脊椎炎，通常不见得会高。 ESR在诊断脊椎关节病变的敏感度反而比CRP来得好，但是，ESR有许\多的伪阳性和伪阴性的情况，而且ESR的正常值会随着年龄而增加，一个二三十岁的年轻人，如果ESR超过10 mm/hr，就应该被视为异常。 90%到95%的强直性脊柱炎病人具有HLA-B27基因，HLA-B60(40)及HLA-B61(40)基因也与强直性脊柱炎有弱相关性。 血清阴性脊椎关节病变的诊断 对于血清阴性脊椎关节病变病人的家族成员及HLA-B27阳性的人，为了及早发现早期病例，只要有45岁以前发生的发炎性下背痛、关节炎、反覆性无法解释的胸痛或僵硬、肌腱韧带与骨骼交接处的发炎、葡萄膜炎、皮肤黏膜病灶任一情况者，都应怀疑是血清阴性脊椎关节病变. 目前诊断的血清阴性脊椎关节病变标准为1991年的ESSG criteria(European Spondyloarthropathies Study Group)（表二）。 表2：血清阴性脊椎关节病变的分类及诊断标准(ESSG criteria, 1991) 主要标准 发炎性的下背痛及/或下肢不对称的关节炎 次要标准 1.两侧交替的臀部疼痛 2.接骨点病变 3.葡萄膜炎 4.血清阴性脊椎关节病变的家病史 5.皮肤干癣 6.尿道炎、子宫颈炎、或是黏膜的发炎 7.发炎性大肠疾病 诊断标准：一个主要标准加上一个或一个以上的次要标准。 治疗 血清阴性脊椎关节病变的治疗，是根据疾病的临床活性以及侵犯的器官程度而定，主要有复健及运动治疗、非类固醇类消炎止痛药(NSAID)、免疫调节剂(Disease modifying anti-rheumatic drugs , DMARD)、类固醇局部注射、抗肿瘤坏死因子（anti-TNF）疗法等等。 （表三）。 表3：血清阴性脊椎关节病变的治疗 严重程度 治疗方法 1.稳定期，症状非常轻微 运动、偶尔吃消炎止痛药 2.轻度发炎，只侵犯脊椎 消炎止痛药、考虑使用免疫调节剂 3.中重度发炎或周边关节炎或关节外侵犯 消炎止痛药加免疫调节剂、类固醇局部注射 4.严重发炎，治疗无效的病人 类固醇脉冲疗法、抗肿瘤坏死因子疗法 运动是最基本的治疗，运动的基本原则是每天都做持之以恒，尤其是睡觉以前要作柔软及伸展脊椎的运动，以预防脊椎的变形。运动应该是温和、有氧、循序渐进的，尽量避免可能发生剧烈撞击的运动，例如搏击、橄榄球等等。最好的运动是游泳及柔软体操，打太极拳，瑜珈、适度的仰卧起坐及伏地挺身也都是很适合脊椎炎的运动。 消炎止痛药（NSAID）目的在控制发炎与减轻疼痛，在急性活动期应全剂量投予，缓解期剂量可由病人根据疼痛程度自行调整，消炎止痛药尽量使用长效剂型于晚间投予，如此可以减轻夜间疼痛及晨间僵硬不适的感觉。如果一种消炎止痛药使用三个月仍然没有效果，可尝试换另外一种消炎止痛药，indomethacin, phenylbutazone是针对脊椎炎最有效的消炎止痛药，naproxen, piroxicam, nabumeton及diclofenac效果也不错。新的消炎止痛药如meloxicam(Mobic), celecoxib(Celebrex), rofecoxib (Vioxx)也已证实效果与传统的消炎止痛药相当且副作用较轻。消炎止痛药并用止痛剂（如acetamenophen）及肌肉松弛剂，对某些病人有很好的加成效果。低剂量（每天30毫克）amitriptyline可以减轻疼痛阀值，同时有助于改善病人的睡眠。 免疫调节剂中，sulfasalazine(Salazopyrin)是首选用药，至少己有九篇大型的随机双盲试验发表，证实sulfasalazine每天二至三公克对周边关节炎、干癣、发炎性大肠疾病及葡萄膜炎等有效，但对只有轴心关节侵犯的脊椎炎是否有效则有争论。约百分之十的人对sulfasalazine会有皮肤过敏、肠胃不适、肝功\能障碍...等副作用，极少数的男性可能会造成精虫的数目减少。 methotrexate(MTX)目前发表的论文仍然有限，疗效未定论，不过从几篇小型研究看来，此药潜力很大，但是需注意骨髓抑制、肝功\能障碍等副作用。对那些sulfasalazine治疗效果不好或无法忍受副作用的患者，MTX是应考虑的选择。至于对sulfasalazine或methotrexate单独疗法无效的AS病人，愈来愈多的风湿科医师使用sulfasalazine加methotrexate的混合疗法，疗效不错。 荐肠关节内类固醇注射己证实对荐肠关节的疼痛及发炎有效，打一针可以持续三至十二个月疗效，是另一种新的治疗选择。不易控制的肌腱接骨点发炎可以考虑局部类固醇注射。葡萄膜炎应由眼科医师以类固醇滴剂治疗。严重的急性期病人，可以使用类固醇脉冲疗法（methylprednisolone 375毫克至1000毫克连续三天），以求迅速控制病情。长期口服类固醇没有好处，不建议使用。 近两年来，有一些药物被证实对血清阴性脊椎关节病变有效。最受人瞩目的是抗肿瘤坏死因子制剂（Anti-TNF），包括infliximab(Remicade)及etanercept(Enbrel)。就目前发表的几篇文章来看，对严重的僵直性脊椎炎及干癣性关节炎及未分化型脊椎炎，都有非常显著且快速的效果，这可能是未来几年治疗脊椎炎最有潜力的的药物。另外也有两篇小型研究显示，Thalidomide对80%的强直性脊柱炎病人有效，也是透过抑制肿瘤坏死因子的机转。另外有研究显示双磷酸盐药物pamidronate对强直性脊柱炎有减少发炎及调节免疫的功\能。 对脊椎严重前弯的病人，可以手术矫正。髋关节严重受损时，应行关节置换术。 结语 血清阴性脊椎关节病变其实并不少见，但一般医师普遍缺乏早期诊断此病与正确治疗的能力，因此病人常被延误诊断与治疗！因此，目前重要的课题是促进民众对血清阴性脊椎关节病变的认识，并提升医师诊断的警觉。临床医师碰到发炎性下背痛、无法解释的不对称性关节炎、两侧交替的臀部疼痛、接骨点病变时，都应该考虑到血清阴性脊椎关节病变的可能。致病机转与遗传免疫学的了解，以及新一代消炎止痛药与免疫调节剂的进步，使得治疗甚或预防血清阴性脊椎关节病变，极可能在未来十年内有突破性的进展！ (本文刊载于当代医学杂志90年8月号) |
